近日，來(lái)自美國(guó)和西班牙的科學(xué)家揭示了這一謎團(tuán)背后的分子機(jī)制，8月20日，Nature Genetics報(bào)道了相關(guān)研究結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控基因變異改變了蛋白質(zhì)編碼基因變異引起的疾病風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致攜帶相同致病基因變異個(gè)體的疾病程度和癥狀出現(xiàn)差異。該研究將外顯率與全基因組水平的特定疾病聯(lián)系了起來(lái)，為深入了解外顯率與疾病的關(guān)系提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，對(duì)未來(lái)預(yù)測(cè)癌癥和自閉癥等疾病的嚴(yán)重程度具有重要意義。

首先了解一下“外顯率”，外顯率指在一定環(huán)境條件下，群體中某一基因型（通常在雜合子狀態(tài)下）個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率。在疾病研究中，也可以簡(jiǎn)單理解為即使攜帶致病基因突變，如果外顯率低，該疾病的臨床表征也會(huì)越低，甚至某些疾病不會(huì)發(fā)生。

在疾病研究中，外顯率是我們了解遺傳變異如何表征的關(guān)鍵，也是基于遺傳數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)個(gè)體疾病、預(yù)后的重要指標(biāo)。長(zhǎng)期以來(lái)，外顯率一直是預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度一大挑戰(zhàn)，即使是具有強(qiáng)烈遺傳關(guān)聯(lián)的疾病也是如此。

研究人員表示，一個(gè)人患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于自身的調(diào)控基因變異和蛋白編碼基因變異的組合，而不僅僅是其中一個(gè)。

此前，大部分研究都集中在尋找那些能夠影響或者致病的編碼基因變異、調(diào)控基因變異，或者其他可能引起疾病的常見(jiàn)變異。對(duì)于兩種基因變異組合對(duì)疾病的影響尚不可知，為此，研究人員提出了一種外顯率假設(shè)，即調(diào)控基因變異可以改變同一基因編碼變異的外顯率。研究人員表示：“將這兩個(gè)研究方向結(jié)合成一個(gè)假設(shè)來(lái)研究，利用其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析是聞所未聞的?！?/span>

作為該假設(shè)的第一次驗(yàn)證，研究人員分析了GTEx項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)中7051個(gè)樣本的基因型和RNA測(cè)序數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有嚴(yán)重遺傳病的人群中，有著豐富的調(diào)控變異和編碼變異的組合，也被稱為單倍型，而調(diào)控變異可以通過(guò)降低與有害編碼變異的外顯率來(lái)預(yù)防疾病。研究人員解釋道，這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是自然選擇的結(jié)果，隨著時(shí)間的推移，基因組會(huì)通過(guò)純化、淘汰單倍型，逐漸移除有害變異。

為了在特異性疾病患者中驗(yàn)證以上假設(shè)，研究人員還分析了來(lái)自TCGA和Simons Simplex Collection的數(shù)據(jù)。Simons Simplex Collection包含2600個(gè)家庭的遺傳樣本，且每個(gè)家庭都有一名兒童患有自閉癥。研究發(fā)現(xiàn)以上單倍型的富集分別增加了與癌癥和自閉癥相關(guān)的編碼變異的外顯率。

此外，研究人員還設(shè)計(jì)了一個(gè)基于CRISPR / Cas9基因編輯的試驗(yàn)，利用已知與疾病相關(guān)的編碼變異來(lái)驗(yàn)證該假設(shè)。他們選擇了一種罕見(jiàn)遺傳性疾病的編碼變異，該變異也可增加某些類型腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。研究中，他們將SNP編輯成具有調(diào)控變異的不同單倍型細(xì)胞系。結(jié)果顯示調(diào)控變異確實(shí)改變了致病編碼變異的致病風(fēng)險(xiǎn)，與上述大規(guī)模數(shù)據(jù)分析一致。研究人員認(rèn)為，調(diào)控變異和編碼變異的聯(lián)合效應(yīng)是研究人類性狀遺傳結(jié)構(gòu)的重要組成，有助于研究致病變異的外顯率。

此前大部分研究都集中在尋找那些能夠影響或者致病的編碼基因變異、調(diào)控基因變異，對(duì)這些變異的研究往往被認(rèn)為是人類遺傳學(xué)中的獨(dú)立領(lǐng)域。該研究的關(guān)鍵就是將編碼變異和常見(jiàn)調(diào)控變異進(jìn)行了綜合分析，成功闡釋了為什么攜帶相同基因變異的個(gè)體，疾病程度和癥狀會(huì)不同這一疑團(tuán)，并揭示其對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響。

編碼基因會(huì)受非編碼基因的調(diào)控。然而在疾病研究中，尤其是在利用外顯子測(cè)序進(jìn)行疾病研究時(shí)，人們往往會(huì)忽略“不起眼”的調(diào)控序列。這也就導(dǎo)致大家一直在疑惑為什么攜帶相同基因變異的患者，會(huì)有不同的疾病程度和臨床癥狀？該研究已經(jīng)證明，致病變異也受到非編碼序列的調(diào)控。相信這一研究結(jié)果會(huì)給外顯子測(cè)序的臨床應(yīng)用帶來(lái)一定的參考價(jià)值和改進(jìn)方向。

參考資料：

1.Modified penetrance of coding variants by  cis-regulatory variation contributes to disease risk

2.Modified Penetrance of Genetic Coding Variants Affects Disease Risk in Humans

3.New study explains why genetic mutations cause disease in some people but not in others

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