人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長(zhǎng)因子受體家族的一個(gè)成員。受體的聚合作用會(huì)導(dǎo)致受體酪氨酸殘基的磷酸化，并啟動(dòng)多種信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。

作為預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，15%～30% 乳腺癌和 10%～30% 胃/食管癌會(huì)發(fā)生 HER2 基因擴(kuò)增或過表達(dá)。HER2 的過度表達(dá)也可見于其他腫瘤如卵巢、子宮內(nèi)膜、膀胱、肺、結(jié)腸和頭頸部。

HER2 靶向治療極大的改善了 HER2 陽性乳腺癌、胃 / 食管癌患者的預(yù)后；然而在其他 HER2 過度表達(dá)癌腫中的療效令人失望。

HER2 檢測(cè)

根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）推出的 HER2 檢測(cè)指南，目前有兩種方法被批準(zhǔn)用于 HER2 檢測(cè)：免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）。

1. IHC

所有侵襲性乳腺癌患者的 HER2 狀態(tài)均應(yīng)在 1 個(gè)或更多的檢測(cè)結(jié)果的基礎(chǔ)上確定。對(duì)于 HER2 蛋白質(zhì)表達(dá)水平，應(yīng)通過經(jīng)過驗(yàn)證的 IHC 方案進(jìn)行初始檢測(cè)。HER2 表達(dá)的評(píng)分方法是基于細(xì)胞膜染色模式，如下：

1）3+：HER2 陽性表達(dá)強(qiáng)烈，超過 30% 的侵襲性腫瘤細(xì)胞膜出現(xiàn)均勻的強(qiáng)染色；

2）2+：疑似 HER2 蛋白表達(dá)，至少 10% 的細(xì)胞的出現(xiàn)完整的膜染色（或者是不均勻的染色或者是弱但有周向分布的染色）；

3）0 或 1+：HER2 蛋白表達(dá)呈陰性。

2. FISH

IHC 鑒別為疑似的乳腺癌樣本應(yīng)接受 FISH 的驗(yàn)證。

1）HER2 陽性擴(kuò)增：FISH 比＞ 2.2 或 HER2 基因拷貝數(shù)＞ 6.0；

2）疑似 HER2 基因擴(kuò)增：FISH 比=1.8～2.2 或 HER2 基因拷貝數(shù)為 4.0～6.0；

3）HER2 擴(kuò)增陰性：FISH 比＜ 1.8 或 HER2 基因拷貝數(shù)＜ 4。

HER2 靶向藥物

HER2 已成功成為乳腺癌和胃 / 食管癌的治療靶點(diǎn)。在卵巢癌組織中，HER2 作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)而得到研究。

1. 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種可結(jié)合于 HER2 受體的胞外段單克隆抗體域 IV 的單克隆抗體。

曲妥珠單抗被批準(zhǔn)作為治療方案（包含阿霉素、環(huán)磷酰胺等）的一部分用于淋巴結(jié)陽性、HER2 過表達(dá)的乳腺癌女性患者的輔助治療。與僅接受化療的患者相比，接受曲妥珠單抗加化療的女性患者表現(xiàn)出無病生存期的顯著延長(zhǎng)。

注意事項(xiàng)：用藥后 0.5～2 小時(shí)內(nèi)容易發(fā)生過敏（提前 0.5～1 小時(shí)給予苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚）；與阿霉素聯(lián)合心臟毒性增加，心衰率可達(dá) 26%。無明顯胃腸和骨髓毒性。

2. 拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服活性雙重酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷 HER2 和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的信號(hào)通路。

拉帕替尼被批準(zhǔn)可與卡培他濱聯(lián)合用于經(jīng)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇及曲妥珠單抗既往治療的 HER2 過表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合使用時(shí)可延遲疾病治療的時(shí)間。疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)減少 51%，聯(lián)合治療也不會(huì)引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的推薦劑量為：與卡培他濱（2000mg/m2/d PO 每 12 小時(shí)給藥）聯(lián)合使用時(shí)為 1250 mg PO qd，連續(xù)給藥 1～21 天，每 21 天為一周期。

此外，拉帕替尼還被批準(zhǔn)與來曲唑聯(lián)合用于激素受體和 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療。拉帕替尼加來曲唑治療有良好的耐受性，并且無進(jìn)展生存期、總反應(yīng)率以及臨床獲益率等均較來曲唑單一治療有較大改善。

拉帕替尼與來曲唑聯(lián)合治療引起的最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、貧血、手足綜合征、肝功能異常、惡心、皮疹和中性粒細(xì)胞減少癥。

3. 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種單克隆抗體，可通過阻斷 HER2 受體的二聚化而阻滯其激活。帕妥珠單抗與配體的結(jié)合位點(diǎn)與曲妥珠單抗不同。帕妥珠單抗被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和多西他賽等聯(lián)合用于未經(jīng)激素治療或化療等既往治療的 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

帕妥珠單抗還被批準(zhǔn)聯(lián)合曲妥珠單抗用于在 HER2 陽性、局部晚期、炎癥或早期乳腺癌的新輔助治療。

帕妥珠單抗的推薦劑量：起始劑量為 840 mg，之后為 420 mg，每 3 周給藥，靜脈滴注 30～60 分鐘。帕妥珠單抗的不良影響是脫發(fā)、腹瀉、惡心、中性粒細(xì)胞減少癥和心肌病。

4. Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-Trastuzumab Emtansine 是一種由單克隆抗體曲妥珠單抗與細(xì)胞毒性藥物組成的抗體藥物偶聯(lián)體。大多數(shù) HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最終發(fā)展為耐藥性。

Ado-Trastuzumab Emtansine 可使曲妥珠單抗和細(xì)胞毒藥物 DM1 靶向作用于 HER2 過表達(dá)細(xì)胞，從而克服耐藥機(jī)制。

Ado-trastuzumab 作為單藥被批準(zhǔn)用于經(jīng)曲妥珠單抗和紫杉醇藥物分別或聯(lián)合既往治療的 HER2 陽性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

ado-trastuzumab 推薦劑量為 3.6 mg/kg IV 輸注 Q3w，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

最常見的不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、肌肉骨骼疼痛、頭痛、血小板減少癥、轉(zhuǎn)氨酶、便秘和周圍神經(jīng)病變。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肝衰竭、肝性腦病、結(jié)節(jié)性再生性增生、心功能不全和肺間質(zhì)疾病。

5. 阿法替尼

阿法替尼是一種口服的不可逆抑制劑，靶向作用于 EGFR/HER1、HER2 和 HER4。阿法替尼用于 HER2 陽性曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的 MBC 患者，最常見的治療相關(guān)性不良反應(yīng)包括腹瀉（90.2%）、皮疹（65.9%）。