6月13日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在《Nature Genetics》雜志上提出了一種新的計(jì)算工具——HotSpot3D，可通過蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)來識別突變-突變（mutation–mutation）和突變-藥物（mutation–drug）的聚類關(guān)系，并找出這些聚類與功能突變、結(jié)構(gòu)域以及蛋白之間的對應(yīng)關(guān)系。研究人員通過檢測癌癥基因圖譜中19種癌癥的4000個(gè)腫瘤組織，確定了6000多種聚類的相互作用，而大多數(shù)的相互作用是無法通過常規(guī)方法檢測到的。此外，研究人員通過藥物與變異之間的多維相互關(guān)系確定了800多個(gè)具有前景的可藥化的突變點(diǎn)，對未來癌癥療法有很大意義。

論文的資深作者、醫(yī)學(xué)副教授和腫瘤科計(jì)算生物學(xué)主任丁莉（Li Ding）博士說：“直到最近，針對蛋白質(zhì)在癌癥中所起作用的研究都是將焦點(diǎn)放在這些蛋白的未折疊或線性序列上。然而在體內(nèi)，蛋白質(zhì)天然以一種特異的3D結(jié)構(gòu)存在。我們開發(fā)出了一種計(jì)算方法，使得我們能夠在尋找驅(qū)動癌癥的突變時(shí)將這些3D結(jié)構(gòu)考慮在內(nèi)?！?/span>

在該研究中，研究人員確定了TP53、PTEN、VHL、EGFR以及FBXW7基因中的369個(gè)罕見突變，還確定了RUNX1、MTOR、CA3、PI3和PTPN11基因的99個(gè)中位復(fù)發(fā)突變，所有聚類都具有潛在的功能影響。

圖片來源：Nature Genetics

如圖a所示，與癌癥相關(guān)性最高的五大蛋白為TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1，這與預(yù)期的結(jié)論相同，編碼這些蛋白的基因在癌癥中的突變率最高。圖b所示，蛋白之間集群，與癌癥相關(guān)程度越大的蛋白之間的親密性越高。

圖片來源：Nature Genetics

研究人員發(fā)現(xiàn)48個(gè)蛋白激酶與21種藥物相互作用

研究人員確定了394種突變-藥物（mutation–drug）集群，包含了153種藥物和359種基因之間的關(guān)系，確定了844種突變在候選藥物靶點(diǎn)上具有很大前景。下圖為與癌癥相關(guān)性較高的具有前景的候選藥物靶點(diǎn)（突變點(diǎn)）。

作者簡介：

牛北方：

論文第一作者，現(xiàn)任中科院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心研究員、高性能計(jì)算部副主任、中科華申牛北方聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任、中科院百人計(jì)劃【曾任圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院McDonnell基因組研究所研究員（Staff Scientist）】。

丁莉：

早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，博士畢業(yè)于美國猶他大學(xué)，曾在斯坦福大學(xué)生物化學(xué)系從事博士后研究。曾成功領(lǐng)導(dǎo)了肺腺癌的基因組學(xué)研究，并鑒定出導(dǎo)致肺癌的關(guān)鍵基因和通路。她還與其他同事一起分析了一位白血病患者的腫瘤和皮膚基因組，這也是第一個(gè)完全測序并分析的癌癥基因組。丁莉博士2014年入選湯森路透評選的全世界17位最具影響力的科學(xué)家之一。

參考文獻(xiàn)：Protein-structure-guided discovery of functional mutations across 19 cancer types. Niu B, et al. Nat Genet. 2016 Jun 13.